地中海食は脳卒中を予防する—観察研究

英国で行われた観察研究でも地中海食の脳卒中予防効果がみとめられています。40歳から79歳までの一般住民23,232人を17.0年間追跡し、地中海食スコア[注1] と脳卒中発症の関連をコックス比例ハザードモデル[注2] により解析しています。その結果、地中海食スコアが高い群では脳卒中のリスクが低下していました。地中海食スコア高得点では低得点(4分位)に対して、モデル3でのハザード比は0.83(95%信頼区間0.74-0.94)でした。この地中海食の脳卒中予防効果は女性にのみ有意にみられました。

 

注1:地中海食で「保護的」な項目—果物、ナッツ、野菜、豆類、シリアル、魚、不飽和脂肪酸/飽和脂肪酸比—を男女別の中央値以上摂取している場合には1点を、乳製品・肉・卵は少ない場合に1点を加算しています。アルコールに関しては女性で4.4-21.9単位/週、男性で8.8-43.7単位/週の範囲内の場合のみに1点とします。高得点なほど「地中海食的」として点数化しています。

注2:多変量調節のための全共変量(モデル3)は、性別・年齢・体格指数・教育歴・身体活動度・喫煙・物を持ってない指標・摂取カロリー・飲酒・総コレステロール・追跡開始時の心筋梗塞や糖尿病・脳卒中心筋梗塞の家族歴・収縮期血圧・降圧薬・3ヶ月以上のアスピリン服用です。

Ref. 1: PatersonKE, Myint PK, Jennings A, Bain LKM, Lentjes MAH, Khaw K-T, Welch AA.Mediterranean Diet Reduces Risk of Incident Stroke in a Population With Varying Cardiovascular Disease Risk Profiles.Stroke2018;49:2415–2420, 

健康的な食事による海馬萎縮の防止

10,308人のコホートからランダムに選択した550人(最終解析は459人)について、半定量的食事質問票により食事の「健康度」を評価し、約11年後の海馬容積をMRIにより定量化しています[Ref. 1] 。食事スコアが1標準偏差「よくなる」毎に海馬容積は92.5 mm3(モデル3)増大していました。この傾向は特に左の海馬で顕著でした。この研究では、食事スコア内の各項目[注2] ではアルコール(が少ない食事)のみが海馬の容積増大と関連がありました。この結果は著者らの以前の論文[Ref. 2] とも一致するものでした。あまりにも当たり前な言い方ですが、「健康的な食事」は「脳の健康」に良いことを示しています。

 

注1:海馬容積と食事スコアとの相関は、年齢・性別・エネルギー摂取量(モデル1)、モデル1に加えて職業・身体活動度・喫煙・心臓関連代謝疾患(モデル2)、さらに認知機能障害やうつ症状(モデル3)により多変量調節している。

注2:食事スコアの各項目は、野菜・果物・全粒・ソーダやフルーツジュース・ナッツや豆・加工もしくは赤身の肉・トランス脂肪酸・長鎖ω3脂肪酸・多価不飽和脂肪酸・食塩・アルコールとなっています。

Ref. 1: Akbaraly T, Sexton C, Zsoldos E, Mahmood A, Filippini N, Kerleau C, Verdier JM, Virtanen M, Gabelle A, Ebmeier KP, Kivimaki M. Association of Long-Term Diet Quality with Hippocampal Volume: Longitudinal Cohort Study. Am J Med 2018 (in press).

Ref. 2: TopiwalaA, AllanCL, Valkanova V, Zsoldos E, Filippini N, Sexton C, Mahmood A, Fooks P, Singh-Manoux A, Mackay CE, Kivimäki M, Ebmeier KP. Moderate alcohol consumption as risk factor for adverse brain outcomes and cognitive decline: longitudinal cohort study. BMJ2017;357:j2353.

アミロイドβ抗体によるアルツハイマー病の治療

アミロイドはアルツハイマー病が発症するかなり前から脳内に沈着し始め、その後の病気進展のきっかけとなります。したがってアミロイドに対するモノクローナル抗体を投与して、脳内のアミロイドを除去すれば、アルツハイマー病の発症を抑えることができると考えられます。これまでに行われたいくつかの研究の結果がまとめられています[Ref. 1] が、アミロイドに対するモノクローナル抗体の有効性を示したものは残念ながらありませんでした(現在進行中の研究もいくつかあります)。アミロイドに対するモノクローナル抗体の副作用としての脳浮腫の問題や、そもそもこの抗体が脳内に移行するのかという疑問(およそ0.1%しか血液脳関門を通過しない)、アルツハイマー病が発症する前(より早く)に投与しなくては効果がないのではなどなど、現時点では解決されてない課題もあります。アミロイドに対するモノクローナル抗体によるアルツハイマー病の治療は今のところ期待はずれのようです。

 

Ref. 1:van Dyck CH.Anti-Amyloid-β Monoclonal Antibodies for Alzheimer's Disease: Pitfalls and Promise. Biol Psychiatry2018;83:311-319.

見つけてはいけない

磁気共鳴血管造影による非破裂動脈瘤 [注1]のスクリーニングを一般住民において行なうことは現状では正当化されません。その理由として、(1)一般住民を磁気共鳴血管造影によりスクリーニングすれば約2%に動脈瘤が発見されますが、クモ膜下出血の発症頻度はおおよそ20/100,000/年です。つまり動脈瘤の発見率の高さに比し、クモ膜下出血の発症率が低すぎます。このような低リスク群をスクリーニングすると利益が損失を上回ることは考えにくいのです。(2)非破裂動脈瘤のスクリーニングが正当化される可能性のある高リスク群(1親等以内にクモ膜下出血の家族歴がある群)をランダム化比較試験により行なった(スクリーニングをする群としない群にランダムに振り分ける)研究において、最終的にスクリーニングが有益という結果はでませんでした[Ref. 1] 。(3)偶然発見される小さな(<5 mm)非破裂動脈瘤の破裂頻度は低いことが分かっています[Ref. 2, 3] 。(4)さらに破裂する動脈瘤は急速に増大して比較的小さくてもクモ膜下出血の原因となるという意見がある。つまり破裂動脈瘤の多くと、偶然発見される非破裂動脈瘤の自然歴は異なる可能性があります。以上より、一般住民において磁気共鳴血管造影による非破裂動脈瘤のスクリーニングは現状では正当化されないと結論づけられます。私たちが行なっている脳MRI健診の受診者への説明の文章にも「(磁気共鳴血管造影による未破裂動脈瘤のスクリーニングは有益性が保証されないので)今回の健診では血管撮影は行っておりませんので、小さな脳動脈瘤クモ膜下出血の原因)の検出はできません。」と明記しています。

 

注1:2017年6月に福岡市で開催された脳ドック学会において岡田靖会長は偶然見つかる脳動脈瘤の呼称について、未破裂動脈瘤ではなく、非破裂動脈瘤とすることを提唱しました。私も賛成です。

Ref. 1: N Engl J Med1999;341:1344-1350

Ref. 2: Stroke2010;41:1969-1977,

Ref. 3: N Engl J Med2012;366:2474-2482

家庭血圧測定が役に立つ

近年では高血圧の診断および治療を決定する前に家庭血圧を測定することになっています。治療開始の決定や降圧剤の増減の判断のためには、1日2回、4-7日の家庭血圧測定が必要ですが、長期間の観察には週に1-2回の測定で十分でしょう[Ref. 1] 。家庭血圧は起床時と就寝前に測定することが多いですが、朝の血圧の方が諸条件を一定にしやすいと考えられます。起床時の家庭血圧測定は、起床後なるべく早く(1時間以内)、排尿後、朝食や服薬の前で、必ず1-2分間の安静後に測るようにしましょう。病院や診療所で測定した血圧値よりも家庭血圧の方が将来の脳卒中の発症を予測する上で有用なことがわかっています[Ref. 2] 。カナダのバンクーバーで家庭血圧と認知機能の関係を調べた研究では、収縮期血圧の高値と脈圧の拡大があると処理速度や遂行機能、「日常の」認知機能が不良でしたが、外来血圧と相関があったのは「日常の」認知機能のみでした[Ref. 3] 。認知機能の評価においても家庭血圧は良い指標のようです。

 

Ref. 1: O'Brien E, Dolan E, Stergiou GS. Achieving reliable blood pressure measurements in clinical practice: It's time to meet the challenge. J Clin Hypertens2018;20:1084-1088.

Ref. 2: Asayama K, Ohkubo T, Kikuya M, Metoki H, Hoshi H, Hashimoto J, Totsune K, Satoh H, Imai Y. Prediction of stroke by self-measurement of blood pressure at home versus casual screening blood pressure measurement in relation to the Joint National Committee 7 classification: the Ohasama study. Stroke2004;35:2356-2361.

Ref. 3: Yeung SE, Loken Thornton W. "Do it-yourself": Home blood pressure as a predictor of traditional and everyday cognition in older adults. PLoS One2017;12:e0177424. 

瞑想とヨガと心血管系疾患

まず、アメリカ心臓協会の学術的見解として「瞑想によって心血管系疾患が減少するか」について14ページ(引用文献数131)もの論文[Ref. 1] にまとめてあることに驚きました。「瞑想」だけでこれだけ書くか(書けるのか)!?ということです。様々なタイプの瞑想について—明確な定義はないとするものの—簡単な説明と起源や有名な指導者まで紹介しています。太極拳や気功、ヨガなど身体活動を伴うものは今回の解析から外しています。さすがに通常の文献検索だけでは十分ではなかったのか、PubMedに加えてグーグルとグーグルスカラー検索も追加しています。瞑想によってもたらされる有益な効果として、脳の形態と機能、ストレス反応(心理的・生理学的反応)、血圧、喫煙(禁煙)行動、インスリン抵抗性とメタボリックシンドローム、潜在性動脈硬化、血管内皮機能、心筋虚血、心血管系疾患の一次および二次予防について解析していますが、残念ながらほとんどの項目につき十分な研究結果はないという結論でした。現時点では、有害性が少なく安価な瞑想(という手技)は、ガイドラインを遵守した上での付加的手段として合理性がある—今後に期待する—ということでしょうか。

 

アメリカ心臓病学会/アメリカ心臓協会のデータベースを用いて、喫煙に対するグループ療法、地中海食的食習慣、ウオーキング、ヨガの4つの生活習慣について、より心血管系疾患の発症リスクを減少させるのはどの介入かが解析されています[Ref. 2] 。もっとも効果があったのはヨガで、次にウオーキング、地中海食の順でした。禁煙できた場合の効果は大きいものの、禁煙の成功率が低いため、喫煙に対するグループ療法の効果は十分ではありませんでした。ヨガは脂質や血圧、体重を減らす効果があることも注目されています。このような「良い生活習慣」は、用具や高価な薬剤が不要で、自宅や近所でできるという利点も強調すべきでしょう。

 

 

Ref. 1: Levine GN, Lange RA, Bairey-Merz CN, Davidson RJ, Jamerson K, Mehta PK, Michos ED, Norris K, Ray IB, Saban KL, Shah T, Stein R, Smith SC Jr; American Heart Association Council on Clinical Cardiology; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; and Council on Hypertension. Meditation and Cardiovascular Risk Reduction: A Scientific Statement From the American Heart Association. J Am Heart Assoc2017;6:e002218.

 

Ref. 2: Chu P, Pandya A, Salomon JA, Goldie SJ, Hunink MG. Comparative Effectiveness of Personalized Lifestyle Management Strategies for Cardiovascular Disease Risk Reduction. J Am Heart Assoc2016;5:e002737.

 

 

ビンスワンガー病について

ビンスワンガー病というのは広汎な白質病変が特徴的で、多発性のラクナ梗塞を伴う血管性認知症の一種です。白質病変とラクナ梗塞の組み合わせということでは、血管性認知症もしくは血管性認知障害の典型的な病型とも言えます。自験例を提示します。この症例(64歳、男性)は、30歳の時に高血圧が見つかっています(拡張期血圧が100〜110 mmHgとかなり高かった)。45歳の時に突然右の片麻痺が出現し、1ヶ月ほどで軽快しました。緩徐に進行してきた認知症の精査のために59歳の時に大学病院内科に入院しました。訪室すると仰向けに寝そべって、意識も身体機能にも問題ないのに、動かない、静か、ボーとした印象を受けました—今となって考えるとアパシーだったのでしょう(当時はアパシーという言葉を知りませんでした)。血圧158/102 mmHgと高血圧があり、右半身にほとんど分からないくらいの軽い麻痺がみとめられました。退院後は高血圧の治療を外来で続けて、特に変わったことはありませんでしたが、妻によると「だんだん静かになり、外出しなくなった」とのことでした。64歳の時にポジトロンCTを含む再評価を行いました。ポジトロンCTでは、脳血流と酸素代謝は共に病変のある深部白質領域で低下し、さらに明らかな異常のない大脳皮質前頭葉領域でも低下していました。

 

ビンスワンガー病で認知機能が低下する機序は、広汎な白質病変(と多発性ラクナ梗塞)により神経伝達が障害され(機能的離断と言います)、脳梗塞などの病変がない大脳皮質の機能が低下することです[Ref. 1] 。さらに認知症発症以前にポジトロンCTを行なうと、深部白質領域に脳血流は低下していても、(血液中から酸素を取り込む割合[酸素抽出率] を上げて)かろうじて酸素代謝は保たれている領域—貧困灌流と言います—が見られることがあります。この貧困灌流の状態で長く持ちこたえることはできないので、やがて深部白質領域は虚血障害の状態となり、機能的離断により大脳皮質—特に前頭葉—の機能が低下し、血管性認知障害となります[Ref. 2] 。

 

一つの大きな疑問は、全く認知症の無い健常高齢者でも2%くらいの頻度で(ビンスワンガー病と言ってよいほどの)広汎な白質病変があることです。このような広汎な白質のある健常高齢者では、ラクナ梗塞の合併頻度は少なく、深部白質や前頭葉の脳血流は低下していません[Ref. 3] 。つまり健常高齢者の「広汎な白質病変」は—MRI画像上ではビンスワンガー病と区別できなくても—虚血性ではないのです。

 

最近、深部白質病変が中等度以上の群(おおよそビンスワンガー病に近い)では、軽度以下の群と比較して、脳血流がまず減少し、酸素抽出率は上昇するも、酸素代謝もやや減少していることが示されています(貧困灌流)[Ref. 4] 。このような脳循環代謝の異常は血行力学的に脆弱な半卵円中心部にみとめられています。長期間持続した高血圧があると、主要な血管支配領域の「はざま」で脳循環が障害されやすく、白質病変を生じるのでしょう。ここで循環器病研究センターが貧困灌流の検出に成功したのは、ラクナ梗塞があることが前提条件のため、「虚血性」の白質病変に絞ることができた—健常高齢者は普通この病院には来ない—ことが一つの理由と思われます。

 

Ref. 1: Yao H, Sadoshima S, Kuwabara Y, Ichiya Y, Fujishima M. Cerebral blood flow and oxygen metabolism in patients with vascular dementia of the Binswanger type.Stroke1990;21:1694-1699.

Ref. 2: Yao H, Sadoshima S, Ibayashi S, Kuwabara Y, Ichiya Y, Fujishima M. Leukoaraiosis and dementia in hypertensive patients.Stroke1992;23:1673-1677.

Ref. 3: Yao H, Yuzuriha T, Fukuda K, Matsumoto T, Ibayashi S, Uchimura H, Fujishima M. Cerebral blood flow in nondemented elderly subjects with extensive deep white matter lesions on magnetic resonance imaging. J Stroke Cerebrovasc Dis2000;9:172-175. 

Ref. 4:Nezu T, Yokota C, Uehara T, Yamauchi M, Fukushima K, Toyoda K, Matsumoto M, Iida H, Minematsu K. Preserved acetazolamide reactivity in lacunar patients with severe white-matter lesions: 15O-labeled gas and H2O positron emission tomography studies. J Cereb Blood Flow Metab2012;32:844-850.