欠損値解析計画から無くしたものは何?

統計学が最強の学問です。なぜならランダム化比較試験を行なえば「人間の制御しうる何物についても、その因果関係 [注1] を分析できるから」です。ランダム化してしまえば、ランダム化に関わる1要因以外は群間で同じなので、得られた群間の差(結果)の原因は「その1要因」以外にありえないからです。しかし、現実はそう単純ではありません。例えば、多数例の解析や長期間の追跡調査では欠損値は避けがたいとも言えます。臨床研究(特にランダム化比較試験)における欠損値の取り扱いについて解説した記事があります [Ref. 1] 。

 

Intention-to-treatの原則により、一旦ランダム化された全ての対象は—プロトコールが遵守されたか否かにかかわらず—解析から除外してはいけません。つまり欠損値となった症例も解析に加えなくてはいけないし、除外すると検出力が低下し、(より重篤な問題として)結果にバイアスを生じることとなります。

 

なぜ欠損値が出るのでしょうか?攻撃は最大の防御—欠損値を処理する最も良い方法は欠損値を出さないことでしょう。

 

どれくらいの頻度で欠損値が出たら、結果に影響を及ぼすのでしょうか?一般的に研究者は5%と20%の間を想定しています。しかし、研究者は(欠損値の数宇を考えるより)欠損値を最小限にすることに集中するべきでしょう。

 

欠損値を処理(補完=imputation)するための統計手法としては、single imputationよりもmultiple imputationの方が好まれでいて、ロジスティック回帰が用いられたりします。ここで大事なのは欠損値が生じる機序であって、完全にランダムに生じるのか、比較的ランダムに生じるのか、それともランダムに生じるのではないのかです。ランダムでなく生じた欠損値にもmultiple imputationは適応可能ですが、その欠損値が生じる機序について十分に認識しておくことが重要です。

 

さらに、全ての状況が一定の手順で(ルーチンに)処理できるわけではないので、様々な仮説を設定して(欠損値の生じる状況を想定して)sensitivity analysisをやってみるべきでしょう。

 

注1:統計学が最強の学問である (西内啓、ダイヤモンド社

 

Ref. 1: Yeatts SD, Martin RH. What is missing from my missing data plan?Stroke2015;46:e130-132. 

女性はなぜ、男性よりも長生きするのか?

なぜ歳をとるのでしょうか?野生の動物は若い時期に淘汰されるので、歳をとってから悪さをする遺伝的素因は除去されにくいという側面があります。一方では、若い時期に良い影響を及ぼす遺伝子でも、その同じ遺伝子が歳をとってからは悪い作用を発揮する—たとえその遺伝子が老化と死をもたらす—としても、「良い影響」のためにその遺伝子は進化の過程で残っていくかもしれません。さらに生体の維持と生殖活動が対立する—限られた生物資源をどちらに振り分けるか—によって寿命が決まるという考え方もあります。たくさん子供を産むと、自分の体の維持と修復がおろそかになって、長生きできないという考え方です [Ref. 1] 。逆に、高齢で出産した(できた)女性は長寿であるという報告もあります [Ref. 2] 。エストロジェンなど生殖活動に関わる生物学的活性により、生殖期間の女性は保護されていて、種を保存することに貢献し、それが結果的に女性の長寿につながっていると考えることもできるのではないでしょうか。

 

Ref. 1: Kirkwood TB, Austad SN. Why do we age? Nature 2000;408:233-238.

 

Ref. 2: Ehrlich S. Effect of fertility and infertility on longevity. Fertil Steril 2015;103:1129-1135.

抗酸化物質による心血管系疾患の予防効果はなかった

果物や野菜に多く含まれるビタミンCやビタミンE、ベータカロテンなどの抗酸化物質によって心血管系疾患(心筋梗塞脳卒中、心血管系疾患による死亡)が予防できるはずだと信じていましたが、ランダム化比較試験では期待ハズレのことが多かったという現実があります。

 

心血管系疾患の病歴があるか3つ以上の血管危険因子がある(すなわちリスクの高い)40歳以上の閉経後もしくは妊娠の可能性のない女性を対象としたランダム化比較試験の結果が報告されています(癌の病歴のあるものは除外)[Ref. 1] 。抗酸化物質としては、ビタミンC(500 mg/毎日)、ビタミンE(600 IU/隔日)、ベータカロテン(50 mg/隔日)を用いて、8171例を2×2×2のファクトリアルデザイン(各群約1000例)により、平均9.4年追跡して比較しています。その結果3つの抗酸化物質群(それぞれのプラシボー群との比較)には心血管系疾患予防効果はありませんでした。3剤の組み合わせを解析しても心血管系疾患予防効果はやはりありませんでしたが、わずかに脳卒中発症のみがビタミンCとビタミンEの組み合わせで減少していました。

 

この研究に参加した65歳以上の2824名を対象として、抗酸化物質の認知機能に及ぼす影響についての検討が追加されています [Ref. 2] 。認知機能は2年毎に3回、電話による認知機能検査によって[注1] 調査されました。平均8.9年追跡していますが、3つの抗酸化物質によって認知機能低下を抑制することはできませんでした。

 

格段の副作用もありませんでしたが、抗酸化物質によって心血管疾患予防や認知機能低下抑制効果はほぼ皆無でした。

 

注1:全般的認知機能としてはミニメンタルテストを電話で行なうことができるようにしたものを使用し、他に言語性記憶や言語流暢性(動物の名前を1分間でどれだけの数を言うことができるか)を検査しています。

 

Ref. 1:Cook NR, Albert CM, Gaziano JM, Zaharris E, MacFadyen J, Danielson E, Buring JE, Manson JE. A randomized factorial trial of vitamins C and E and beta carotene in the secondary prevention of cardiovascular events in women: results from the Women's Antioxidant Cardiovascular Study. Arch Intern Med2007;167:1610-1618.

 

Ref. 2: Kang JH, Cook NR, Manson JE, Buring JE, Albert CM, Grodstein F. Vitamin E, vitamin C, beta carotene, and cognitive function among women with or at risk of cardiovascular disease: The Women's Antioxidant and Cardiovascular Study. Circulation2009;119:2772-2780. 

  

 

最近評判の良い地中海食 (改訂後に再掲)

地中海食とは、オリーブオイル・果物・ナッツ・野菜・穀類(精製していない炭水化物)を多量に、魚・鶏肉を比較的多く、乳製品・赤みの肉・加工した肉・甘いものを少なくし、料理と一緒に適量のワインを摂取する食事です。

 

糖尿病もしくは少なくとも3つの危険因子をもつハイリスク集団である7447名(55歳から80歳、57%が女性)を、地中海食+オリーブオイル群・地中海食+ナッツ群・対照群の3群にランダム化割付けし、中央値で4.8年追跡した研究があります[Ref. 1] 。エクストラバージンオリーブオイル(1世帯あたり1週間で約1リットル)もしくはミックスナッツを毎日30グラム(くるみ15グラム、ヘーゼルナッツ7.5グラム、アーモンド7.5グラム)のいずれかの介入を行ない、その効果が検証されました。多変量調節ハザード比と95%信頼区間は、オリーブオイル群で0.69(0.53-0.91)、ナッツ群で0.72(0.54-0.95)と、ともに有害事象(脳卒中心筋梗塞、死亡のいずれか)を3割ほど減少させていました [注1] 。

 

このスペインで行われた大規模研究[注2]の一部を用いて、地中海食の認知機能に及ぼす効果が検討されました [Ref. 2]。研究方法は上記研究と同じでその結果、ナッツ群では記憶が、オリーブオイル群では前頭葉機能と全般的認知機能が改善していました(低脂肪食の教育を受けた対照群との比較)。予想通り介入群では(エクストラバージンオリーブオイルやミックスナッツに多く含まれる)フェノール酸やアルファリノレイン酸関連物質(脂肪酸=油の成分)が増加していました。

 

地中海食—良質の油(脂)の補給—は「脳を健康にする」!

 

注1:2013年の論文(N Engl J Med2013;368:1279-1290)には後にプロトコール逸脱例(もしくはその可能性)があったことが見つかり、この論文は撤回され、修正されたものが再出版されました。結果は大きくは変わりませんでしたが、ここのハザード比は訂正後の値です。

 

注2:The ++ (Prevención con Dieta Mediterránea) trial

 

Ref. 1:Retraction and Republication: Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet. N Engl J Med 2013;368:1279-90. Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, Covas MI, Corella D, Arós F, Gómez-Gracia E, Ruiz-Gutiérrez V, Fiol M, Lapetra J, Lamuela-Raventos RM, Serra-Majem L, Pintó X, Basora J, Muñoz MA, Sorlí JV, Martínez JA, Martínez-González MA. N Engl J Med2018;378:2441-2442.

 

Ref. 2:Valls-Pedret C, Sala-Vila A, Serra-Mir M, Corella D, de la Torre R, Martínez-González MÁ, Martínez-Lapiscina EH, Fitó M, Pérez-Heras A, Salas-Salvadó J, Estruch R, Ros E. Mediterranean Diet and Age-Related Cognitive Decline: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med2015;175:1094-1103. 

ビタミンやミネラルのサプリによる心血管系疾患の予防効果

心血管系疾患予防のための食事としては、(1)飽和脂肪酸トランス脂肪酸、赤身の肉を減らし、果物と野菜を多くしたもの、(2)地中海食、(3)ベジタリアン食などが推奨されています。サプリよりもこのような食事によって必要な栄養素を取るべきでしょうけど、ついついサプリに依存していないでしょうか?

 

多くのサプリについてその効果を検証した、ランダム化比較試験のメタアナリシスがあります[Ref. 1] 。もっとも一般的なマルチビタミンビタミンD、カルシウム、ビタミンCは心血管系疾患(心血管系疾患全体、脳卒中心筋梗塞)の発症及び疾患による死亡率に対して効果はありませんでした。葉酸とビタミンB群は脳卒中を減少させていましたが、ナイアシン(ビタミンB3)と抗酸化物質混合剤は逆に全疾患死亡率を増加させていました。ビタミンA、ビタミンB6、ビタミンE、ベータカロテン、亜鉛、鉄分、マグネシウム、セレニウムマルチビタミンは心血管系疾患発症と死亡率に対して有意な効果はありませんでした。一般的にサプリは心筋梗塞脳卒中など心血管系疾患に対してあまり効果はないようです。

 

食品に含まれる「成分」に惑わされるな [注1] !

 

注1:世界一シンプルで科学的に証明された究極の食事 (津川祐介著、東洋経済新報社刊)

 

Ref. 1: Jenkins DJA, Spence JD, Giovannucci EL, Kim YI, Josse R, Vieth R, Blanco Mejia S, Viguiliouk E, Nishi S, Sahye-Pudaruth S, Paquette M, Patel D, Mitchell S, Kavanagh M, Tsirakis T, Bachiri L, Maran A, Umatheva N, McKay T, Trinidad G, Bernstein D, Chowdhury A, Correa-Betanzo J, Del Principe G, Hajizadeh A, Jayaraman R, Jenkins A, Jenkins W, Kalaichandran R, Kirupaharan G, Manisekaran P, Qutta T, Shahid R, Silver A, Villegas C, White J, Kendall CWC, Pichika SC, Sievenpiper JL. Supplemental Vitamins and Minerals for CVD Prevention and Treatment. J Am Coll Cardiol2018;71:2570-2584. 

アルコール関連障害によってもたらされる認知症の実態

最近発表された認知症の危険因子に関する生涯モデル[Ref. 1] では、アルコールについては触れられていませんでした。アルコールと健康全般もしくは認知症との関係は非常に複雑です。アルコールには直接的神経毒性があり、またチアミンビタミンB1)欠乏による脳障害(ウェルニッケ・コルサコフ症候群)を引き起こすこともあります。重度の飲酒はてんかんや脳外傷、肝性脳症の原因ともなります。さらに血管危険因子を介して、血管性認知症の間接的原因ともなります。

 

フランスにおいて行われた全国規模の後ろ向き研究の結果が報告されています[Ref. 2] 。2008年から2013年に入院した20歳以上の31,624,156例を解析したもので、病院へのアクセスが良いフランスでは、この期間に65歳以上の80%が入院したとのことです。コックス比例ハザードモデルにおいて、アルコールはもっとも強力な修飾可能な危険因子でした[注1] 。特に65歳以前に診断された早期発症の認知症では、6割近くのヒトにアルコール関連脳障害やアルコール関連疾患の診断がついていました。ここでいうアルコール関連障害はアルコール依存症など重度の症例が多いと推測されていますが、認知症の予防には飲酒量を減らすことが重要であることを再認識すべきでしょう。

 

注1:多変量調整したハザード比と95%信頼区間は、女性で3.34(3.28—3.41)、男性で3.36(3.31—3.41)でした。

 

Ref. 1: Livingston G, Sommerlad A, Orgeta V, Costafreda SG, Huntley J, Ames D, Ballard C, Banerjee S, Burns A, Cohen-Mansfield J, Cooper C, Fox N, Gitlin LN, Howard R, Kales HC, Larson EB, Ritchie K, Rockwood K, Sampson EL, Samus Q, Schneider LS, Selbæk G, Teri L, Mukadam N. Dementia prevention, intervention, and care. Lancet2017;390:2673-2734.

 

Ref. 2: Schwarzinger M, Pollock BG, Hasan OSM, Dufouil C, Rehm J; QalyDays Study Group. Contribution of alcohol use disorders to the burden of dementia in France 2008-13: a nationwide retrospective cohort study.Lancet Public Health 2018;3:e124-e132.

長時間労働によって増加する脳卒中

多くの研究結果をまとめたメタアナリシス(例えば脳卒中では、1つの出版された研究と16もの未出版研究を解析)から、週に55時間以上働くと標準的な労働時間(週36〜40時間)と比較して脳卒中の発症リスクが1.3倍となっていました [Ref. 1] 。長時間の労働によるストレス反応が脳卒中の引き金となるのかもしれません。また、長時間座ったままで仕事をしているなど、身体活動度の低下も脳卒中のリスクとなります。長時間労働では過度の飲酒—これはすべての脳卒中病系の危険因子です—となる傾向も指摘されています [Ref. 2] 。

 

君はまだ残業しているのか [注1] 。

 

注1:吉越浩一郎、PHP文庫

 

Ref. 1: Kivimäki M, Jokela M, Nyberg ST, Singh-Manoux A, Fransson EI, Alfredsson L, Bjorner JB, Borritz M, Burr H, Casini A, Clays E, De Bacquer D, Dragano N, Erbel R, Geuskens GA, Hamer M, Hooftman WE, Houtman IL, Jöckel KH, Kittel F, Knutsson A, Koskenvuo M, Lunau T, Madsen IE, Nielsen ML, Nordin M, Oksanen T, Pejtersen JH, Pentti J, Rugulies R, Salo P, Shipley MJ, Siegrist J, Steptoe A, Suominen SB, Theorell T, Vahtera J, Westerholm PJ, Westerlund H, O'Reilly D, Kumari M, Batty GD, Ferrie JE, Virtanen M; IPD-Work Consortium. Long working hours and risk of coronary heart disease and stroke: a systematic review and meta-analysis of published and unpublished data for 603,838 individuals. Lancet 2015;386:1739-1746.

 

Ref. 2: Virtanen M, Jokela M, Nyberg ST, Madsen IE, Lallukka T, Ahola K, Alfredsson L, Batty GD, Bjorner JB, Borritz M, Burr H, Casini A, Clays E, De Bacquer D, Dragano N, Erbel R, Ferrie JE, Fransson EI, Hamer M, Heikkilä K, Jöckel KH, Kittel F, Knutsson A, Koskenvuo M, Ladwig KH, Lunau T, Nielsen ML, Nordin M, Oksanen T, Pejtersen JH, Pentti J, Rugulies R, Salo P, Schupp J, Siegrist J, Singh-Manoux A, Steptoe A, Suominen SB, Theorell T, Vahtera J, Wagner GG, Westerholm PJ, Westerlund H, Kivimäki M. Long working hours and alcohol use: systematic review and meta-analysis of published studies and unpublished individual participant data. BMJ 2015;350:g7772.