ビンスワンガー病について

ビンスワンガー病というのは広汎な白質病変が特徴的で、多発性のラクナ梗塞を伴う血管性認知症の一種です。白質病変とラクナ梗塞の組み合わせということでは、血管性認知症もしくは血管性認知障害の典型的な病型とも言えます。自験例を提示します。この症例（64歳、男性）は、30歳の時に高血圧が見つかっています（拡張期血圧が100〜110 mmHgとかなり高かった）。45歳の時に突然右の片麻痺が出現し、１ヶ月ほどで軽快しました。緩徐に進行してきた認知症の精査のために59歳の時に大学病院内科に入院しました。訪室すると仰向けに寝そべって、意識も身体機能にも問題ないのに、動かない、静か、ボーとした印象を受けました—今となって考えるとアパシーだったのでしょう（当時はアパシーという言葉を知りませんでした）。血圧158/102 mmHgと高血圧があり、右半身にほとんど分からないくらいの軽い麻痺がみとめられました。退院後は高血圧の治療を外来で続けて、特に変わったことはありませんでしたが、妻によると「だんだん静かになり、外出しなくなった」とのことでした。64歳の時にポジトロンCTを含む再評価を行いました。ポジトロンCTでは、脳血流と酸素代謝は共に病変のある深部白質領域で低下し、さらに明らかな異常のない大脳皮質前頭葉領域でも低下していました。

ビンスワンガー病で認知機能が低下する機序は、広汎な白質病変（と多発性ラクナ梗塞）により神経伝達が障害され（機能的離断と言います）、脳梗塞などの病変がない大脳皮質の機能が低下することです[Ref. 1] 。さらに認知症発症以前にポジトロンCTを行なうと、深部白質領域に脳血流は低下していても、（血液中から酸素を取り込む割合[酸素抽出率] を上げて）かろうじて酸素代謝は保たれている領域—貧困灌流と言います—が見られることがあります。この貧困灌流の状態で長く持ちこたえることはできないので、やがて深部白質領域は虚血障害の状態となり、機能的離断により大脳皮質—特に前頭葉—の機能が低下し、血管性認知障害となります[Ref. 2] 。

一つの大きな疑問は、全く認知症の無い健常高齢者でも2%くらいの頻度で（ビンスワンガー病と言ってよいほどの）広汎な白質病変があることです。このような広汎な白質のある健常高齢者では、ラクナ梗塞の合併頻度は少なく、深部白質や前頭葉の脳血流は低下していません[Ref. 3] 。つまり健常高齢者の「広汎な白質病変」は—MRI画像上ではビンスワンガー病と区別できなくても—虚血性ではないのです。

最近、深部白質病変が中等度以上の群（おおよそビンスワンガー病に近い）では、軽度以下の群と比較して、脳血流がまず減少し、酸素抽出率は上昇するも、酸素代謝もやや減少していることが示されています（貧困灌流）[Ref. 4] 。このような脳循環代謝の異常は血行力学的に脆弱な半卵円中心部にみとめられています。長期間持続した高血圧があると、主要な血管支配領域の「はざま」で脳循環が障害されやすく、白質病変を生じるのでしょう。ここで循環器病研究センターが貧困灌流の検出に成功したのは、ラクナ梗塞があることが前提条件のため、「虚血性」の白質病変に絞ることができた—健常高齢者は普通この病院には来ない—ことが一つの理由と思われます。

Ref. 1: Yao H, Sadoshima S, Kuwabara Y, Ichiya Y, Fujishima M. Cerebral blood flow and oxygen metabolism in patients with vascular dementia of the Binswanger type.Stroke1990;21:1694-1699.

Ref. 2: Yao H, Sadoshima S, Ibayashi S, Kuwabara Y, Ichiya Y, Fujishima M. Leukoaraiosis and dementia in hypertensive patients.Stroke1992;23:1673-1677.

Ref. 3: Yao H, Yuzuriha T, Fukuda K, Matsumoto T, Ibayashi S, Uchimura H, Fujishima M. Cerebral blood flow in nondemented elderly subjects with extensive deep white matter lesions on magnetic resonance imaging. J Stroke Cerebrovasc Dis2000;9:172-175. 

Ref. 4：Nezu T, Yokota C, Uehara T, Yamauchi M, Fukushima K, Toyoda K, Matsumoto M, Iida H, Minematsu K. Preserved acetazolamide reactivity in lacunar patients with severe white-matter lesions: 15O-labeled gas and H2O positron emission tomography studies. J Cereb Blood Flow Metab2012;32:844-850.

飲酒と脳卒中—メタアナリシス

小量から中等量の飲酒（1〜2単位/日、ここでは1単位＝エタノール12 g）は心血管系疾患に対して保護的に作用するのではないかという報告がありますが、観察研究から結論を得るのは困難です。適量の飲酒では善玉HDLコレステロールが増加し、インスリン感受性が良好となり、フィブリノーゲン（凝固因子）や炎症が軽減したりします。しかし一方では飲酒により血圧は上昇します。また、脳塞栓症の原因となる心房細動は飲酒により増加します。疫学研究の性格上、脳卒中の病型（脳梗塞、脳出血、くも膜下出血）を区別して解析したものが少ないといった事情もあり、飲酒と脳卒中との関係は必ずしもすべてが明らかとなっているわけではありません。

最近、27の研究をまとめたメタアナリシスが行なわれました[Ref. 1] 。脳梗塞に関しては、小量から中等量の飲酒では相対危険度は有意に低下し、それ以上の飲酒量では相対危険度は有意に上昇していました。一方、脳出血とくも膜下出血では小量から中等量の飲酒の保護効果はなく、大量飲酒では（＞4単位/日）相対危険度は有意に上昇していました。この結果からは飲酒の脳卒中に対する影響は、脳卒中の病型で異なると言えるようです。しかしながら脳卒中の中で多数派である脳梗塞に対して、適量のお酒が良い効果を及ぼすのかについて、観察研究から因果関係を証明することはできません。十分に今日変量を多変量解析により調整した観察研究からは因果関係を主張して構わないと思いますが、メタアナリシスに用いた個々の研究について「十分に多変量調整ができている」ことを確認するのは困難でしょう[注１] 。したがってまだ明確な結論が得られたとは言えないようです。

注１：例えばこのメタアナリシスの論文でも「（メタアナリシスに用いた）ほとんどの研究において、年齢や性別、喫煙、体格指数、糖尿病など主要な因子について調整している」との記載があるが、脳卒中の最大の危険因子である高血圧という言葉は書いてありません。

Ref. 1:Larsson SC, Wallin A, Wolk A, Markus HS. Differing association of alcohol consumption with different stroke types: a systematic review and meta-analysis. BMC Med2016;14:178.

潜在性脳梗塞があると認知症になりやすい（どれだけ？）

脳梗塞（特に脳小血管病によるラクナ梗塞）があっても、脳卒中の症状が出ることは意外と少ないことが知られています。しかしながらこのような小さな病変によって認知機能は障害され、認知症の発症は増加すると考えられています。脳MRIを用いて、多数例を追跡し、MRI上の脳梗塞の発症と認知機能の関連を検討した報告があります[注１] 。

一般住民2612人（41%が男性、平均年齢74.6歳）の脳MRI検査において、脳梗塞は31%に、脳卒中の既往は5.4%に認められました。この集団を平均5.2年追跡し、その間に20.9%（545例、男性では26.4%、女性では17.0%）にMRI上の脳梗塞の新規発症がありましたが、脳卒中として症状が出たのは6.8%（545例中37例）だけでした。あらかじめ脳梗塞があって、そこにMRI上の脳梗塞が新規発症した群では認知機能の低下が（特に男性において）急速に起こり、認知症発症のリスクは1.7倍でした。

男性に脳梗塞が多いという結果は年齢、MRIの検査間隔、血管危険因子などで多変量調節したものですので、脳梗塞に対して男性は脆弱であるのか、逆に女性は保護されているのかという生物学的性差の存在が示唆されます。しかしながら、認知機能や認知症の発症に対しては脳梗塞があって、さらにMRI上の脳梗塞が新規発症するということがもっとも重要です。また、ほとんどの「新規発症」のMRI上の脳梗塞は症状がないので、MRI検査をしないと検出できません。

脳はMRI検査をしないと何も分からないことが分かりました。

注１：Age Gene/Environment Susceptibility（AGES）-Reykjavik 研究

Ref. 1: Sigurdsson S, Aspelund T, Kjartansson O, Gudmundsson EF, Jonsdottir MK, Eiriksdottir G, Jonsson PV, van Buchem MA, Gudnason V, Launer LJ. Incidence of Brain Infarcts, Cognitive Change, and Risk of Dementia in the General Population: The AGES-Reykjavik Study (Age Gene/Environment Susceptibility-Reykjavik Study). Stroke2017;48:2353-2360. 

アパシーやうつと心筋梗塞、脳卒中、死亡率との関連

高齢者のうつ徴候スケールにある15項目のうち３つがアパシーを代表する。このスケールによって評価されたアパシーと他の12項目によるうつの徴候（診断ではない）が心筋梗塞や脳卒中、死亡率と関連するのかについて解析した報告があります[Ref. 1] 。系統的文献検索によって52の研究を同定し、個々の参加者のデータが得られた21の研究（47,625人の一般住民、平均年齢74歳、追跡期間の中央値が8.8年）についてメタアナリシスを行なっています。その結果、アパシーがあると心筋梗塞のリスクが21%、脳卒中は37%、死亡率は47%増加していました。うつでは脳卒中と死亡率に関しては同様でしたが、心筋梗塞とは有意な関連は認めませんでした。アパシーやうつ徴候と心血管系疾患を関連づける機序は不明ですが、アパシーやうつがあると健康志向の行動が減少することがあると考えられます。逆に心血管系疾患とアパシーやうつに共通の病因があるのかもしれません。高血圧などの血管危険因子により白質病変（一種の脳卒中と考えて良い）が引き起こされ、白質病変はアパシーを助長しますので[Ref. 2] 、アパシーがあると将来的に脳卒中のリスクが高まることは理解しやすいことと思われます。

Ref. 1 Eurelings LS, van Dalen JW, Ter Riet G, Moll van Charante EP, Richard E, van Gool WA; ICARA Study Group. Apathy and depressive symptoms in older people and incident myocardial infarction, stroke, and mortality: a systematic review and meta-analysis of individual participant data. Clin Epidemiol2018;10:363-379. 

Ref. 2 Yao H, Takashima Y, Araki Y, Uchino A, Yuzuriha T, Hashimoto M. Leisure-Time Physical Inactivity Associated with Vascular Depression or Apathy in Community-Dwelling Elderly Subjects: The Sefuri Study. J Stroke Cerebrovasc Dis2015;24:2625-2631.

女性の脳は守られている

出産数が５以上の女性では潜在性脳梗塞が少ないことが観察されています[Ref. 1] 。一般的に女性の脳梗塞の頻度は男性の３分の２くらいですが、潜在性脳梗塞についても同様の結果でした。その理由としては、まず女性では飲酒や喫煙が少ないことがあります（研究期間の女性[注１] では特に喫煙の頻度が1.5%と極めて少なかった）。しかしながらロジスティック回帰分析により飲酒や喫煙などの血管危険因子を多変量調整しても、出産数が５以上の女性では潜在性脳梗塞が少ないという結果は変わらなかったので、生殖活動に関連した生物学的特性によって女性は脳梗塞から保護されていることが示唆されました。一方、最終出産年齢は高いほど潜在性脳梗塞が多くなる傾向がありました。つまり「多産は良いが、高齢出産は良くない」ということのようです。この結果は脳の動脈硬化に関するものですが、「女性の脳が守られている」ことの１例と考えていいのではないでしょうか。

注１：誕生年と出産数の関係を見てみると、出産数は1910年生まれの女性では平均4人であるのに対して、近年に近づくほど出産数は減少し、1950年生まれでは平均2人となっていました。「出産数が５以上の女性では潜在性脳梗塞が少ない」という結果は主に1935年以前の誕生年のヒトのデータによるものです。

中等度の心血管系疾患リスクに対する血圧とコレステロール低下療法

収縮期血圧が160 mmHg以上なら、臓器障害を伴う高血圧や糖尿病、腎臓病、さらには危険因子を持たないヒトにおいても、降圧療法により心血管系疾患の発症を減らすことができることが分かっています。問題はこれより低い血圧で（だいたい心血管疾患の発症率が年間1%くらいの）中等度リスクのヒトにおいて、治療効果があるかどうかです。さらに高血圧と高脂血症を合わせると、心血管疾患リスクの人口寄与率の３分の２を説明できるので、一般人口において２つの治療薬剤を組み合わせた場合の治療効果を検討すべきであると考えられています。このような観点からの研究結果が報告されています[注１] [Ref. 1-3] 。

中等度リスク群に於ける高血圧単独の治療効果については、中央値で5.6年の追跡期間中に、降圧療法群では血圧は6.9/3.0 mmHg（収縮期/拡張期）下がりましたが、主要な心血管系疾患の発症を減らすことはできませんでした[Ref. 1] 。高脂血症治療薬剤ではLDL（悪玉）コレステロール値は33.7 mg/dL低下し、高脂血症治療単独および降圧薬と高脂血症治療薬剤を組み合わせた場合、追跡期間中の１次エンドポイントの発症率は有意に減少していました[注２] [Ref. 2, 3]。

脳卒中に対してどうなのかが、分けて書いてないので、脳の健康という観点からの解釈が明確ではありませんが、リスクが際迫ったものでないなら、薬を飲む前にすることが（たくさん）ありそうな気がします。

注１：The HOPE-3 trial: The Heart Outcome Prevention Evaluation-3 trial

プラセボ群の１次エンドポイント（心血管系疾患による死亡、心筋梗塞もしくは脳卒中の発症）発症率はおおよそ年間1%と予想されるので、12,700例を２×２にランダム化して平均5.5年間追跡し、プロトコール逸脱率を23%、市販薬の追加投与などが11%、追跡不能例を1%と想定すれば、35%リスク軽減に対して80%の統計学的検出力を得ることができると試算されました。降圧剤と高脂血症治療薬投与を４週間受けて、処方を遵守でき、受け入れ難い副作用のなかった12,705例がランダム化比較試験に組み込まれました。解析はintention-to-treatの原則に従って行なっています。

注２：コックス比例ハザードモデルにより、１次エンドポイントに対して高脂血症治療単独ではハザード比0.76（95%信頼区間0.64—0.91、P=0.002）、降圧薬と高脂血症治療薬剤を組み合わせた場合ハザード比0.71（95%信頼区間0.56—0.90、P=0.005）でした。

Ref. 1: Lonn EM, Bosch J, López-Jaramillo P, Zhu J, Liu L, Pais P, Diaz R, Xavier D, Sliwa K, Dans A, Avezum A, Piegas LS, Keltai K, Keltai M, Chazova I, Peters RJ, Held C, Yusoff K, Lewis BS, Jansky P, Parkhomenko A, Khunti K, Toff WD, Reid CM, Varigos J, Leiter LA, Molina DI, McKelvie R, Pogue J, Wilkinson J, Jung H, Dagenais G, Yusuf S; HOPE-3 Investigators. Blood-Pressure Lowering in Intermediate-Risk Persons without Cardiovascular Disease. N Engl J Med2016;374:2009-2020.

Ref. 2: Yusuf S, Bosch J, Dagenais G, Zhu J, Xavier D, Liu L, Pais P, López-Jaramillo P, Leiter LA, Dans A, Avezum A, Piegas LS, Parkhomenko A, Keltai K, Keltai M, Sliwa K, Peters RJ, Held C, Chazova I, Yusoff K, Lewis BS, Jansky P, Khunti K, Toff WD, Reid CM, Varigos J, Sanchez-Vallejo G, McKelvie R, Pogue J, Jung H, Gao P, Diaz R, Lonn E; HOPE-3 Investigators. Cholesterol Lowering in Intermediate-Risk Persons without Cardiovascular Disease. N Engl J Med2016;374:2021-2031. 

Ref. 3: Yusuf S, Lonn E, Pais P, Bosch J, López-Jaramillo P, Zhu J, Xavier D, Avezum A, Leiter LA, Piegas LS, Parkhomenko A, Keltai M, Keltai K, Sliwa K, Chazova I, Peters RJ, Held C, Yusoff K, Lewis BS, Jansky P, Khunti K, Toff WD, Reid CM, Varigos J, Accini JL, McKelvie R, Pogue J, Jung H, Liu L, Diaz R, Dans A, Dagenais G; HOPE-3 Investigators.Blood-Pressure and Cholesterol Lowering in Persons without Cardiovascular Disease. N Engl J Med2016;374:2032-2043.

女性はなぜ、男性よりも長生きするのか？

なぜ歳をとるのでしょうか？野生の動物は若い時期に淘汰されるので、歳をとってから悪さをする遺伝的素因は除去されにくいという側面があります。一方では、若い時期に良い影響を及ぼす遺伝子でも、その同じ遺伝子が歳をとってからは悪い作用を発揮する—たとえその遺伝子が老化と死をもたらす—としても、「良い影響」のためにその遺伝子は進化の過程で残っていくかもしれません。さらに生体の維持と生殖活動が対立する—限られた生物資源をどちらに振り分けるか—によって寿命が決まるという考え方もあります。たくさん子供を産むと、自分の体の維持と修復がおろそかになって、長生きできないという考え方です [Ref. 1] 。逆に、高齢で出産した（できた）女性は長寿であるという報告もあります [Ref. 2] 。エストロジェンなど生殖活動に関わる生物学的活性により、生殖期間の女性は保護されていて、種を保存することに貢献し、それが結果的に女性の長寿につながっていると考えることもできるのではないでしょうか。

Ref. 1: Kirkwood TB, Austad SN. Why do we age? Nature 2000;408:233-238.

Ref. 2: Ehrlich S. Effect of fertility and infertility on longevity. Fertil Steril 2015;103:1129-1135.