認知症の危険因子2020

2017年のThe Lancet Commissionの論文により修正可能性のある9つの危険因子(短い教育歴、高血圧、難聴、喫煙、肥満、うつ、身体活動度低下、糖尿病、社会的孤立)が人生の各時期での社会に与える影響としてモデル化されました。2020年の改訂版では、さらに3つの危険因子(過剰な飲酒、頭部外傷、大気汚染)が追加されました。これら12の因子は認知症の40%を説明し、したがって認知症の40%は理論的に予防もしくは進行抑制が可能と考えられています[Ref. 1] 。

 

人生の若年期(45歳未満)での危険因子、例えば短い教育歴は認知機能備蓄に影響をおよぼし、中年期(45〜65歳)と晩年期(65歳以上)での危険因子は認知機能備蓄に加えて、神経病理発症の引き金となります。幼児教育をすべてのヒトにおいて重視すべきです。頭部外傷を最小限として、有害なアルコール摂取を減らすことで若年発症と高齢発症の認知症を減少させることができる可能性があります。中年期の収縮期血圧は130 mmHg以下を目標として、認知症の発症を遅延もしくは予防すべきです。晩年期であっても禁煙することで、リスクを軽減できるでしょうし、受動喫煙にも注意すべきです。大気汚染対策も急務です。知的・身体的活動を活発にして、中年期と晩年期において社交的に活動的であるべきです(もっともどれかひとつの方策で認知症予防ができるというエビデンスはありませんが----)。補聴器を使えば難聴に起因するリスクを軽減できるようです。中年期それから晩年期においても運動を続けることで、おそらく肥満糖尿病、心血管系危険因子を減らすことにより、認知症を回避することができます。うつ認知症のリスクかもしれませんが、晩年期では認知症がうつを引き起こすこともあります。生活習慣を変えることは困難で、いくつかの因子は純粋に原因というわけではないかもしれませんが、認知症リスクを低下させることができる大きな可能性があります。

 

Ref. 1:Livingston G, Huntley J, Sommerlad A, Ames D, Ballard C, Banerjee S, Brayne C, Burns A, Cohen-Mansfield J, Cooper C, Costafreda SG, Dias A, Fox N, Gitlin LN, Howard R, Kales HC, Kivimäki M, Larson EB, Ogunniyi A, Orgeta V, Ritchie K, Rockwood K, Sampson EL, Samus Q, Schneider LS, Selbæk G, Teri L, Mukadam N. Dementia prevention, intervention, and care: 2020 report of the Lancet Commission. Lancet2020;396:413-446. 

欠損値解析計画から無くしたものは何?

統計学が最強の学問です。なぜならランダム化比較試験を行なえば「人間の制御しうる何物についても、その因果関係[注1] を分析できるから」です。ランダム化してしまえば、ランダム化に関わる1要因以外は群間で同じなので、得られた群間の差(結果)の原因は「その1要因」以外にありえないからです。しかし、現実はそう単純ではありません。例えば、多数例の解析や長期間の追跡調査では欠損値は避けがたいとも言えます。臨床研究(特にランダム化比較試験)における欠損値の取り扱いについて解説した記事があります[Ref. 1] 。

 

Intention-to-treatの原則[注2] により、一旦ランダム化された全ての対象は—プロトコールが遵守されたか否かにかかわらず—解析から除外してはいけません。つまり欠損値となった症例も解析に加えなくてはいけないし、除外すると検出力が低下し、(より重篤な問題として)結果にバイアスを生じることとなります。

 

なぜ欠損値が出るのでしょうか?攻撃は最大の防御—欠損値を処理する最も良い方法は欠損値を出さないことでしょう。

 

どれくらいの頻度で欠損値が出たら、結果に影響を及ぼすのでしょうか?一般的に研究者は5%と20%の間を想定しています。しかし、研究者は(欠損値の数宇を考えるより)欠損値を最小限にすることに集中するべきでしょう。

 

欠損値を処理(補完)するための統計手法としては、多重代入法[注3] が推奨されています。ここで大事なのは欠損値が生じる機序であって、完全にランダムに生じるのか、比較的ランダムに生じるのか、それともランダムに生じるのではないのかです。ランダムでなく生じた欠損値にも多重代入法は適応可能ですが、その欠損値が生じる機序について十分に認識しておくことが重要です。さらに、全ての状況が一定の手順で(ルーチンで)処理できるわけではないので、様々な仮説を設定して(欠損値の生じる様々な状況を想定して)複数の解析をやってみるべきでしょう。

 

注1:統計学が最強の学問である (西内啓、ダイヤモンド社

注2:intention-to-treatの原則とは、いったんランダム化された症例はすべて最終解析に含めなくてはいけないという原則です。たとえばプロトコールを遵守していない逸脱例であっても、その例を除外することでバイアスがかかる可能性があります。「いったんランダム化」した群から適当に何例か除外したら、ランダム化ではなくなることはある程度は直感的に理解できるのではないでしょうか。よくあるのは実薬群で経過を見ているうちに想定外の疾患を発症したものが何例かあり、これを脱落例として最終解析を行なうと実薬群が有意に良好な結果が出たとして、実は脱落例は実薬による予想できない重篤事象であった場合、全例で解析すると実薬群が不良という逆の結果となる事がありえます。例えば「死ぬほどきついトレーニング」の効果に関するランダム化比較試験をしてみましょう。対照群は(ある程度の有効性は既に確認されている)「標準トレーニング」です。このランダム化比較試験が行なわれた理由は身体的に強いアスリートから「標準トレーニング」では物足りないという意見が出たからです。そこでランダム化比較試験を行なうと「死ぬほどきついトレーニング」によって成績は有意に向上しました。しかし、「死ぬほどきついトレーニング」では本当に死亡した例が出てしまいました(「死ぬほどきついトレーニング」ですから当然の結果かもしれません)。ここで死亡例を脱落例として除外した(intention-to-treatではない)解析は正当でしょうか?intention-to-treatの原則に従って解析すると「死ぬほどきついトレーニング」は無効もしくは禁忌であり、おそらく監視委員会からの勧告で死亡例が出た時点で中止となるでしょう。ランダム化比較試験がintention-to-treatの原則で行なわなくてはいけない理由は理解していただけたと思います。

注3:多重代入法とは—欠損値を代入した複数のデータセットを(統計手法によって)作成し、それぞれの代入済みのデータセット(補完された完全データ)を用いた解析により、複数の解析結果を得て、さらにその複数の解析結果を統合することで最終的な解析結果の精度を高めることができます。

Ref. 1: Yeatts SD, Martin RH. What is missing from my missing data plan? Stroke2015;46:e130-132. 

女性はアルツハイマー病になりやすい なぜ?

アルツハイマー病が女性に多い理由として、男性より女性の方が長生きするからというだけではないようです。女性のアルツハイマー病リスクを上げるものとして、閉経にともなう神経内分泌系の変化があると考えられています [Ref. 1] 。閉経は平均51歳(88%は40〜58歳)で起こり、40歳未満で閉経した時は早発閉経としています。閉経への移行期には月経周期のばらつきが大きくなり、卵巣からのエストロゲンプロゲステロン分泌が減少します。前述したように閉経後のホルモン補充療法は心血管系疾患を予防せず、むしろ悪影響さえありました。認知症予防効果に関するホルモン補充療法については一定の見解は得られていません。治療開始時期についても閉経から5年以内に開始すれば良い結果が得られるが、治療開始が遅れると結果は逆に良くないという意見もあります。

 

アルツハイマー病のバイオマーカーとしての脳画像(脳萎縮、糖代謝、脳アミロイド沈着)の解析により、アルツハイマー病の発症危険因子の性差について詳細に検討した報告があります [Ref. 2] 。対象は40〜65歳の認知機能正常の121名(女性85名、男性36名)で、脳画像解析とともに認知機能テスト(記憶や課題処理速度、言語など)、血管危険因子の評価、うつの評価、閉経の状態、地中海食的食生活の度合い、身体活動度と知的活動度について解析しています。結果に影響する可能性のある因子を補正した上で、女性は男性よりアミロイドの沈着が多く、糖代謝が低下していて、灰白質と白質の容積が小さいという結果でした。つまり女性の方が脳画像のバイオマーカーから見て「アルツハイマー的」であるという結果でした。閉経も「アルツハイマー的」であることに関連があり、生殖活動に関連する生物学的活性が低下すると、アルツハイマー病のリスクが上昇すると推察されます。

 

Ref. 1: Scheyer O, Rahman A, Hristov H, Berkowitz C, Isaacson RS, Diaz Brinton R, Mosconi L.J. Female Sex and Alzheimer's Risk: The Menopause Connection. Prev Alzheimers Dis 2018;5:225-230.

Ref. 2: Rahman A, Schelbaum E, Hoffman K, Diaz I, Hristov H, Andrews R, Jett S, Jackson H, Lee A, Sarva H, Pahlajani S, Matthews D, Dyke J, de Leon MJ, Isaacson RS, Brinton RD, Mosconi L. Sex-driven modifiers of Alzheimer risk: A multimodality brain imaging study. Neurology 2020 Jun 24 [e-pub ahead of print]

定量的やる気スコア(アパシースケール)の作成

意識障害や感情的動揺、認知機能障害など、特定の原因が明らかでない状況で生じるやる気の低下のことをアパシーと言います。アパシーは頻度の多いもので、一般人口の3%、軽度認知機能障害の7人に1人、認知症では3人に1人に存在するとされています。アパシーはうつに似ているところもありますが、アパシーの本質はゆううつな気分ではなく、あくまでやる気の低下(喪失)です。2006年ごろから脳に関心をもつ内科医がアパシーに注目しだしたのは、血管性認知障害に関する提言において、アパシーと脳血管障害の関連が強調されたことが一つのきっかけです[Ref. 1] 。これよりも随分早く出雲の脳卒中研究者たちは、Starksteinのアパシースケールの日本語訳を出版しています(慧眼です)[Ref. 2] 。このようにアパシーはそんなに特別な「病気」というわけではなく、(病院を受診するヒトではなく)一般的に存在し、高齢者の血管性認知障害に深く関わる病態であると考えられていました。しかし、アパシーの評価が難しいのは、「やる気の低下」という、どうかすると哲学的な考察になりかねない案件を、いかにして定量的評価に落とし込むかということです。この辺、少し話が難解(何かいな、わけがわからん)になってきましたが、大事なところなので、も少し説明させてください。私たちがやったのは、出雲のグループが日本語に訳したStarksteinのアパシースケールの各質問項目について、「全くその通り」と「全然そうではない」の間に引いた60 mmの直線のどこかに「自分の気持ちに応じて」しるしをつけてもらい、端からしるしまでの距離を定規で測るということでした[Ref. 3] 。Starksteinのアパシースケールの14項目のうち2項目は使い物にならないことがわかりましたが(詳細は省略します)、12項目の合計点は非常に使い勝手が良いものとなりました。このアパシースケールを使ってこれまでにわかったことは、教育歴(学校に長く通った)とやる気は比例し、深部白質病変があるとアパシー傾向となり、アパシーがあると身体活動が低下するということです。

 

Ref. 1: Vladimir Hachinski, Costantino Iadecola, Ron C Petersen, Monique M Breteler, David L Nyenhuis, Sandra E Black, William J Powers, Charles DeCarli, Jose G Merino, Raj N Kalaria, Harry V Vinters, David M Holtzman, Gary A Rosenberg, Anders Wallin, Martin Dichgans, John R Marler, Gabrielle G Leblanc. National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Canadian Stroke Network Vascular Cognitive Impairment Harmonization Standards. Stroke2006;37:2220-41.

Ref. 2: 岡田和悟,小林祥泰,青木 耕,須山信夫,山口修平:やる気スコアを用いた 脳卒中後の意欲低下の評価. 脳卒中 1998;20:318-323

Ref. 3:Yao H, Takashima Y, Mori T, Uchino A, Hashimoto M, Yuzuriha T, Miwa Y, Sasaguri T.Hypertension and white matter lesions are independently associated with apathetic behavior in healthy elderly subjects: the Sefuri brain MRI study. Hypertens Res2009;32:586-590. 

降圧療法による認知症の減少

高血圧の治療により認知症が予防できるのかについては未だハッキリしません。降圧治療群に対して全く治療しない対照群を設定することはできないことや、認知症の発症が1次エンドポイントではない(つまり心血管系疾患発症に対する効果をみるついでに認知症もみている)など強力な研究デザインを計画しにくいという側面もあります。最近、降圧療法による認知症の予防効果に関する、重要な結果が2つ報告されていますので、少し詳しく見てみたいと思います。

 

SPRINT (Ref. 1)

通常治療よりも厳格な収縮期血圧のコントロールを目標(収縮期血圧目標値<120 mmHg)とするSystolic Blood Pressure Intervention Trial(SPRINT)は、糖尿病や脳卒中の既往のない高齢者(平均年齢67.9歳)で心血管系疾患の発症予防効果を検討することが主目的ですが、認知機能についても評価しています。9,361人をランダム化比較試験により、中央値で3.34年介入し、5.11年追跡調査を行なった結果、厳格な血圧管理によって認知症の発症は減少しませんでした(有意差にはいたってないものの、ハザード比は0.83、P=0.10と減少傾向はある)。厳格な降圧療法の心血管系疾患への有益性が予定より早く明らかとなったため、この研究は早期に終了し、認知症の発症が予想より少なかったなど、研究としての限界(不十分な検出力)があったと考えられています。

HOPE-3 (Ref. 2)

血管危険因子と認知症に関連があるのは確かですが、この研究の時点で血管危険因子を修正することで認知症が予防できるという確証はありませんでした。高脂血症治療薬スタチンが認知機能を悪くするという観察研究がありますが、ランダム化比較試験では認知機能に対するスタチンの有害作用は示されていません。降圧療法と高脂血症の治療効果を検証するHeart Outcomes Prevention Evaluation-3(HOPE-3)trialにおいて、認知機能におよぼす影響について検討されています。認知機能の評価はDigit Symbol Substitution Testにより行ない、修正版Montreal Cognitive AssessmentとTrail Making Test Part Bも使用しています。心血管系疾患の発症リスクが中等度(年間発症率が1%程度)の高齢者2,361人(平均年齢74歳)において、中央値で5.7年の追跡期間中に降圧療法、高脂血症の治療、および両者の組み合わせによって、認知機能は良くも悪くもなりませんでした。血圧やコレステロール値がもっとも高いところでは、認知機能低下をおさえているので、より高リスク群を治療対象としたほうが良かったのかもしれません。もしくは、この研究で対象とした中等度リスク群では5.7年の治療期間では不十分だったのかもしれません。

 

以上の2つの研究を含む14の研究のメタアナリシス[Ref. 3] では、認知症の発症と認知機能低下は降圧療法により減少(改善)するとの結果でした。なんとなくスッキリしませんが、スッキリしない理由の一つは高血圧を治療すると、どこがどうなって認知症が減るのか、その機序がわからないことでしょう。「統計学的有意差をもって、ある程度のエフェクトサイズの有益効果がみとめられた」だけでは納得できなくなってきています。

 

Ref. 1: SPRINT MIND Investigators for the SPRINT Research Group, Williamson JD, Pajewski NM, Auchus AP, Bryan RN, Chelune G, Cheung AK, Cleveland ML, Coker LH, Crowe MG, Cushman WC, Cutler JA, Davatzikos C, Desiderio L, Erus G, Fine LJ, Gaussoin SA, Harris D, Hsieh MK, Johnson KC, Kimmel PL, Tamura MK, Launer LJ, Lerner AJ, Lewis CE, Martindale-Adams J, Moy CS, Nasrallah IM, Nichols LO, Oparil S, Ogrocki PK, Rahman M, Rapp SR, Reboussin DM, Rocco MV, Sachs BC, Sink KM, Still CH, Supiano MA, Snyder JK, Wadley VG, Walker J, Weiner DE, Whelton PK, Wilson VM, Woolard N, Wright JT Jr, Wright CB. Effect of Intensive vs Standard Blood Pressure Control on Probable Dementia: A Randomized Clinical Trial. JAMA2019;321:553-561. 

Ref. 2: Bosch J, O'Donnell M, Swaminathan B, Lonn EM, Sharma M, Dagenais G, Diaz R, Khunti K, Lewis BS, Avezum A, Held C, Keltai M, Reid C, Toff WD, Dans A, Leiter LA, Sliwa K, Lee SF, Pogue JM, Hart R,Yusuf S; HOPE-3 Investigators.Effects of blood pressure and lipid lowering on cognition: Results from the HOPE-3 study. Neurology2019;92:e1435-e1446. 

Ref. 3: Hughes D, Judge C, Murphy R, Loughlin E, Costello M, Whiteley W, Bosch J, O'Donnell MJ, Canavan M. Association of Blood Pressure Lowering With Incident Dementia or Cognitive Impairment: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA2020;323:1934-1944. 

ヨガと脳の健康

ヨガの歴史は長く(2000年以上昔のインドに由来する)、必然的に多くの流派と、身体操作にも様々な違いがあります。しかし、ヨガの真髄が「心と身体の融合を目的とする」ことに変わりはありません。西洋でヨガが流行しだしたのは20世紀に入ってからで、研究論文は1948年から出現し、2000年をまたいで急激に増加しています[Ref. 1] 。一般的にヨガは運動量としては軽度(2-2.9 MET [注1] )です。したがってヨガはどちらかというとエクササイズというより、マインドフルネス(瞑想)に重きをおくものでしょう。ヨガの医学的効果としては、心血管系疾患、糖尿病、筋肉・骨格系のみならず、不安やうつなどのメンタルヘルスにも良い効果がみとめられています。さらに高齢化社会で増加する認知症アルツハイマー病を、ヨガによって予防できるのではないかと期待されています。

 

アメリカ心臓病学会/アメリカ心臓協会のデータベースを用いて、喫煙に対するグループ療法、地中海食的食習慣、ウオーキング、ヨガの4つの生活習慣のどれが心血管系疾患リスクを減少させるかについて解析されています[Ref. 2] 。もっとも効果があったのはヨガで、次にウーキング、地中海食の順でした。禁煙できた場合の効果はもっとも大きいものの、禁煙自体の成功率が低いため、喫煙に対するグループ療法の効果は不十分でした。ヨガには高脂血症を改善し、血圧を下げ、体重を減らす効果もあります。ヨガのような「良い生活習慣」は、用具や高価な薬剤が不要で、自宅や近場でできるという利点も強調されています。

 

ヨガが片頭痛を改善することも報告されています。片頭痛は生活の質を低下させるだけでなく、脳卒中のリスクにもなります。片頭痛脳卒中に関するメタアナリシスでは、片頭痛のあるヒトの脳卒中リスクは1.4倍ほどに上昇していました[Ref. 3] 。このリスク上昇は、前兆のある片頭痛にのみにみとめられました。片頭痛に対しては薬物療法があり、新規薬剤としてもcalcitonin gene-related peptide (CGRP) に対するモノクローナル抗体が有望な結果を示しつつあります[注2] 。インドにおいて行なわれたランダム化比較試験では、月に4回以上/14回未満の片頭痛発作のあるヒト160人を、通常治療群もしくは通常治療に加えてヨガを行なう群(最初の1ヶ月間は週3日来院してもらって、その後は自宅で週5日2ヶ月間ヨガを行なう)に無作為化割付しています[Ref. 4] 。その結果、両群ともに症状は改善しましたが、ヨガを行なった群で効果はより大きく、頭痛の頻度・程度ともにより改善し、薬の服用量も減少していました。ヨガはそれほど費用がかからず、安全で、片頭痛の通常治療を「機能拡張」することができるようです。

 

注1:METはmetabolic equivalent of taskの略。1 METは1 kgの体重あたり1時間に1 kcalを消費する活動量で、おおよそ静かに座っている時に消費するエネルギーに相当する。

注2:2018年9月27日、インディアナポリス―イーライリリー・アンド・カンパニー(以下、リリー)(NYSE:LLY)は、米国食品医薬品局(FDA)が、成人の片頭痛の予防治療を適応とする EmgalityTM (galcanezumab-gnlm) 120 mg 注射薬を承認したことを発表しました。Emgalityはカルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)に結合するヒト化モノクローナル抗体で、CGRPの受容体への結合を阻害します。Emgalityは、月1回皮下投与する自己注射薬です。(日本イーライリリー株式会社プレスリリース、2018年10月4日)

Ref. 1: Gothe NP, Khan I, Hayes J, Erlenbach E, Damoiseaux JS. Yoga Effects on Brain Health: A Systematic Review of the Current Literature. Brain Plast2019;5:105-122.

Ref. 2: Chu P, Pandya A, Salomon JA, Goldie SJ, Hunink MG. Comparative Effectiveness of Personalized Lifestyle Management Strategies for Cardiovascular Disease Risk Reduction. J Am Heart Assoc2016;5:e002737.

Ref. 3:Mahmoud AN, Mentias A, Elgendy AY, Qazi A, Barakat AF, Saad M, Mohsen A, Abuzaid A, Mansoor H, Mojadidi MK, Elgendy IY. Migraine and the risk of cardiovascular and cerebrovascular events: a meta-analysis of 16 cohort studies including 1 152 407 subjects. BMJ Open2018;8:e020498.

Ref. 4: Kumar A, Bhatia R, Sharma G, Dhanlika D, Vishnubhatla S, Singh RK, Dash D, Tripathi M, Srivastava MVP.Effect of yoga as add-on therapy in migraine (CONTAIN): A randomized clinical trial.Neurology 2020 [Online ahead of print].

睡眠薬を服用しつづけると認知症になる?

不眠症はよくある睡眠障害の一つで、成人の30%以上が入眠困難中途覚醒早朝覚醒、熟眠困難などいずれかの不眠症状を有し、6〜10%のヒトが不眠症の状態です[注1] 。不眠症の治療にはベンゾジアゼピン系の薬(いわゆる睡眠薬)が安易に使われてきました。フランスの一般住民では、認知症発症リスクは睡眠薬使用により1.6倍になるという報告があります [Ref. 1] 。一方では、ごく最近の研究で気分障害の患者では抗不安薬によって認知症のリスクが増加することはなかったと報告されています[Ref. 2] 。一般人が用いる睡眠薬としてではなく、患者に投与する抗不安薬としてベンゾジアゼピン系の薬を使用する場合には、認知症リスクはないのでしょうか?それともベンゾジアゼピン系の薬の使い方が時代とともに適正化されてきたのでしょうか?そもそも睡眠薬は無期限に長く服用するものではありません。睡眠薬を服用しつづけると認知症になる?」のかに関する文献を集めてメタアナリシスをするよりも(もちろんこの点に関する解析は学術的には重要です)、ここで大事なのは睡眠薬の適正使用を徹底することです。不眠症が治ったら適切な時期に睡眠薬を減量もしくは休薬することを考えて、主治医と相談してください。

 

西鉄ライオンズの強打者だった豊田泰光(1935〜2016)のことを小林秀雄が書いています。誰もが嫌がるスランプの時はどうするのかと問われた豊田泰光は「よく食って、よく眠って、ただ、待っている」と答えたそうです [注2] 。そういうことができるなら、そもそも不眠症などならなくてすむ(睡眠薬も不要)でしょう。

 

注1:厚生労働科学研究班・日本睡眠学会ワーキンググループ作成「睡眠薬の適正な使用と休薬のための診療ガイドライン」2013年6月25日 初版、2013年10月22日 改訂より引用

注2:スランプ 考えるヒント (小林秀雄、文春文庫)

Ref. 1: Billioti de Gage S, Bégaud B, Bazin F, Verdoux H, Dartigues JF, Pérès K, Kurth T, Pariente A. Benzodiazepine use and risk of dementia: prospective population based study. BMJ2012;345:e6231

Ref. 2: OslerM, Jørgensen MB. Associations of Benzodiazepines, Z-Drugs, and Other Anxiolytics With Subsequent Dementia in Patients With Affective Disorders: A Nationwide Cohort and Nested Case-Control Study. American Journal of Psychiatry Ahead of Print07 Apr 2020