血管性アパシーという考え方
感情的動揺や認知機能障害、意識障害に起因しない一次的なやる気の低下をアパシーと称し、前頭葉・基底核ネットワークの障害によると考えられています。アパシーはうつ病の症状の一つでもありますが、うつ病に特有の精神運動制止・抑うつ気分は乏しく、しばしば病識の欠如があります。アパシーの診断基準として、新しく改訂されたものが提唱されています[Ref. 1] 。基準A：本人の以前のレベルと比較して、以下のB1-3.における自発的目的行動の減少があること。基準B：B1. 目的行動や認知活動の減少（以下のうち少なくとも１つがあること）１）自発的活動性低下、２）持続性の低下、３）選択することへの興味の減退や決定速度の遅延、４）ニュースなど外部での出来事や新しいことを始めることへの興味の減退、５）自身の健康や身だしなみに対する関心の低下。B2. 感情の減退（以下のうち少なくとも１つがあること）１）様々なことに対する自発的な感情表出の減少、２）出来事に対する感情表出の減少、３）自分の行動や気持ちが他者に与える影響についての無関心、４）他者の感情や気持ちに対する共感の減少、５）感情表現としての言語的・身体的反応の減少。B3. 社会との関わりの減少（以下のうち少なくとも１つがあること）１）社会的もしくは余暇の活動主導の減少. ２）他者から提案された社会的もしくは余暇の活動への参加の減少、もしくは心地よく活動できなかったり、無関心となる。３）家族に対する興味の減退、４）会話を始めることが少なく、すぐ会話を途切らしたりする. ５）外出して人に会おうとせず、家にいる時間が増える。基準C：AもしくはBの症状により臨床的に明らかな機能障害が生じていること。基準D：AもしくはBの症状が身体的障害や運動機能障害、意識障害、薬物による影響では説明できないこと。
アパシーは心血管系疾患と密接な関連があります。アパシーと区別が難しい高齢者のうつ病では、次のような特徴を有する１群があります。すなわち１）高頻度にMRI上の病変がある。２）神経心理学的異常—特に遂行機能障害—がみとめられる。３）抑うつ気分の乏しさと病識の欠如が特徴的である。４）抗うつ薬に対する治療抵抗性がある。このような特徴から、高齢者のうつ病の原因として血管性の要素があるのではないかという血管性うつ病仮説（vascular depression hypothesis）が提唱されています。この血管性うつ病はアパシーの要素を多く含んでいます。最近、血管性うつ病仮説からさらに踏み込んで、一般住民のアパシーの成因として血管性の要素があるとする血管性アパシー仮説（vascular apathy hypothesis）が提唱されています[Ref. 2] 。アパシーと高血圧の関連はしばしば指摘されており、高血圧などの血管危険因子によって引き起こされた白質病変や脳微小出血によってアパシーが引き起こされている可能性があります。このことはアテローマ硬化を示唆する炎症やメタボリックシンドロームが深部白質病変に関与し、深部白質病変がアパシーに関与するという一般住民の成績からも支持されます[Ref. 3] 。現時点では多くの研究が断面調査であり不明の点も多いのですが、今後の検討により「血管性アパシー」という病態が一つの疾患単位として確立することが期待されます。
Ref. 1: Robert P, et al. Is it time to revise the diagnostic criteria for apathy in brain disorders? The 2018 international consensus group. Eur Psychiatry54:71-76, 2018
Ref. 2: Wouts L, et al. Empirical support for the vascular apathy hypothesis: A structured review. Int J Geriatr Psychiatry35:3-11, 2020
Ref. 3: Yao H, et al. Low-Grade Inflammation Is Associated with Apathy Indirectly via Deep White Matter Lesions in Community-Dwelling Older Adults: The Sefuri Study. Int J Mol Sci20: E1905, 2019
食物の抗酸化物質フラボノールと認知症
マインドダイエット[注１] の提唱者であるモリスさん（Mertha Clare Morris, Sc D）が2020年2月14日に64歳で亡くなられました。マインドダイエットは地中海食とDASH食のハイブリッドで、葉物緑色野菜・ナッツ・ベリー（小果実）・魚・鶏肉・全粒穀物・豆類・オリーブオイル・適量のワインなどを多く、赤身肉・バター・マーガリン・加工食品を控えめとする食事で、脳の健康に良いこと（認知症を予防すること）を重視するものです。マインドダイエットの栄養素の中で特に注目すべきものとして、野菜や果物に多く含まれる抗酸化物質であるフラボノール、葉物緑色野菜に比較的多い葉酸・フィロキノン（ビタミンK1）・ルテインなどが認知機能低下を抑制するのではないかと考えられています。モリスさんが主導した米国での研究では、当初認知症のなかった921名の一般住民（平均年齢81.2歳、75%は女性）から平均6.1年の追跡期間中に220名のアルツハイマー病の発症がありました[Ref. 1] 。抗酸化物質であるフラボノールを多く摂取している群（上位５分位）ではアルツハイマー病の発症が少ないことが示されました。フラボノールを多く摂取していたヒトは教育レベルが高く、身体活動や知的活動により多く参加していましたが、このような要素や心血管疾患、他の栄養素で補正しても結果は同様でした。このような「脳の健康に良い食事」と運動、知的・社会的刺激、心血管系疾患の予防などを組み合わせることにより高齢者の認知機能低下を防げるのではないかという研究が進行中です。
注１：MIND dietとはMediterranean-DashIntervention for Neurodegenerative Delayの略です。モリスさんの追悼記事はMedscape（https://www.medscape.com/viewarticle/926627）を参考にしました。
Ref. 1: Holland TM, Agarwal P, Wang Y, Leurgans SE, Bennett DA, Booth SL, Morris MC. Dietary flavonols and risk of Alzheimer dementia. Neurology2020 Jan 29. [Epub ahead of print]
飲酒と脳出血
脳出血は脳卒中の病型の中で10-15%を占め、虚血性脳卒中（脳梗塞）より一般的に重症です。飲酒と脳出血に関して、総説にまとめられています[Ref. 2] 。飲酒量の単位として、英国ではエタノールに換算して8 gを１単位とするのに対し、米国では14 gが１単位と巾がありますが、多くの国ではエタノール10 gを１単位の飲酒量としています。通常は１日１単位未満の飲酒量を軽度飲酒、１日1-2単位を中等度飲酒、１日2-4単位を高度飲酒、１日４単位以上を重度飲酒としています。大量に飲酒すれば脳出血のリスクが高まることは一致した見解ですが、軽度飲酒の影響については必ずしも明らかではありません。お酒をやめたヒトの中には健康を害したがために禁酒したヒトも含まれ、そのため飲酒量と疾患発症率のグラフが「適度に飲酒する方が、全く飲まないより良く」見えることもあります。最近の研究では「飲まないのが一番安全」と考察するものが多いようです。脳出血の危険因子としては、やはり高血圧がもっとも重要で、飲酒は血圧を上げることが多いので、そういう意味でも飲酒はひかえた方か良いようです。
Ref. 1: Peng J, Wang H, Rong X, He L, Xiangpen L, Shen Q, Peng Y. Cerebral Hemorrhage and Alcohol Exposure: A Review. Alcohol Alcohol2020;55:20-27.
ハザードマップが作れるはず ベイズで
日本に1000人のコロナウイルス感染者がいて、日本人全員に感度0.9・特異度0.9の検査を行なった場合
1000X0.9+100000000X0.1→1X0.9+100000X0.1=0.9+10000
検査結果が陽性の場合、コロナウイルスに感染しているのは10000人に1人
検査結果が陽性の時コロナウイルスに感染している確率：P(C|P)=P(P|C)P(C)/P(P)
P(P)=P(P|C)P(C)+{1-P(C)}X{1-特異度、＝偽陽性}
検査陽性でもほとんどは病気でないという状況を改善するためには、
煮つめて事前確率P(C)を上げるしかない
逆に言うと検査対象者を絞るしかない（ハイリスク群だけを検査する）
感度0.5、特異度0.9として
P(C|P)=0.5P(C)/0.4P(C)+0.1
P(C)=100人に1人なら検査陽性で実際コロナウイルス に感染しているのは
P(C|P)=約20分の1
感度0.9でもP(C|P)=約１0分の1
データを持っている施設なら「P(C)=100人に一人」くらいまでには煮つめることができるはず？！
それでも20人（〜10人）に一人か
日本の患者数が少ないのは、不必要な検査をしなかったからです（もちろん患者数が極端に増えなかったので、結果的に検査件数も少なかったというのはあるでしょう）。もし上記状況で陽性者10人（ほんとの患者１名とそうでない９名）を１区域に隔離したら、コロナウイルス の塩基配列ではなく、コロナウイルス 患者をPCR（最大10倍）してしまう。特にダイヤモンドプリンセスではそういう状況だったのでは。
患者数がそれほど多くないが、日本全国に患者がひろがって、患者数の多いところと少ないところがあるという状況では、このベイズの式を使ってハザードマップを作ってリスクを評価するやり方が感染症対策として有効なのではないでしょうか。事前確率でも良いが、この地域は検査結果陽性でも「真の陽性」は1万分の1だから安心とか、10分の1ならヤバイぞとか。「検査パニック」を防ぐ意味でもいいのでは。誰か数学の人作ってください。
コロナウイルスも煮つめることができるはず ベイズで
３月４日（水）
コロナウイルス検査陽性でもコロナウイルス陽性ではない。どうする？
インフルエンザA型ウイルスに対して鼻腔ぬぐい液をウイルス分離培養した結果を真の感染とした場合、通常使用されている簡易キットでは
陽性例106例中簡易キットでは100例が陽性→感度は94%
陰性例196例中簡易キットでは187例が陰性→特異度は95%
という数字がある
臨床的に８割はインフルエンザだなと思った時にこの簡易キットを用いて検査をする状況で、 10人中8人がインフルエンザの集団にこの検査をすると考えて良いのでは。
ここで陽性と出るのは
8X0.94+2X0.05=7.5+0.1=7.6人
つまり検査結果と実態はほぼ一致する
それでは10人中1人がインフルエンザの場合は
1X0.94+9X0.05=0.94+0.45=1.39人
それほど極端な乖離ではない
先ほど私が検査した受診者では（臨床的にはまずインフルエンザの可能性はないのに、ついやってしまった—始末書ものです）、おそらく確率は100分の1以下?
1X0.94+99X0.05=0.94+4.95=5.89
検査が陽性に出ても本当にインフルエンザの確率は６分の1程度
陽性という結果が出なくてよかった（20分後に出た結果は陰性でした）
日本に1000人のコロナウイルス感染者がいて、日本人全員に同じ感度・特異度の検査を行なった場合
1000X0.94+100000000X0.05→1X0.94+100000X0.05=0.94+5000=5000.94
検査結果が陽性の場合、コロナウイルスに感染しているのは5000人に1人
感度と特異度を99%とすると
1X0.99+100000X0.01=0.99+1000=1000.99
検査結果が陽性の場合、コロナウイルスに感染しているのは1000人に1人
感度と特異度を99.9%とすると
1X0.999+100000X0.001=0.999+100=100.999
検査結果が陽性の場合、コロナウイルスに感染しているのは100人に1人
３月５日（木）
コロナウイルス検査をする方が、検査をしないより危険？
低リスクの集団をベタにスクリーニングすると陽性反応が出ても、本当の病気のヒトは100人に1人とかになって（数字は状況によって変わりますが）、（検査が陽性でも）ほとんどはその病気ではありません。しかし、陽性と出た以上なんらかの対応を普通するでしょう。そうすると1人の病人と99人の病気でないヒトが同じ区域に隔離されるというような状況がありえます。もう少し（多分）現実に近ずけて、1人の病人と２人の（症状はあっても）その病気ではないヒトを、各人は個室でも同じ区域に隔離するということはありそうです。そこでは検査をしなかったヒトより（検査をしてしまったがために）感染リスクが増大するという可能性が出てきます。この悪循環が連鎖すると、PCRで塩基配列が指数関数的に増加するように、病気が爆発的に増加するかもしれません。ひょっとするとどこかの国とどこかの船ですでに起こったことかもしれません。これもPCR（倍々ゲーム）なのでしょうか。
３月７日（土）
臨床家はインフルエンザ診断にベイズを無意識で使っている
世間でインフルエンザが流行っているから、流行期には何も考えず（自動的に）綿棒を鼻に突っ込んで検査をするのではありません。世間でインフルエンザが流行っている（事前確率が高い）から、検査が陽性の時インフルエンザである確率が高い（事後確率が高い）のです。10人中1人の頻度でインフルエンザがある時、感度と特異度を仮に0.9とすると陽性となる確率は1.8/10、陽性の約半分しか真の患者はいません。当てずっぽうでは10分の1人なので、検査をした方が5倍くらい正確（ただし事前確率より事後確率が良いためには、感度と特異度がある程度良いというか、ひどく悪くないことが前提です）。
コロナウイルスのPCRの感度が50%という数値もあります。特異度を0.9として、患者数を多く見積もって１万人に一人としてみましょう。検査陽性の時にコロナウイルス感染者である確率は約2000分1です。どうする？どうしようもないのか！当てずっぽうでは1万分の1なので、検査したことで5倍濃縮にはなっています。めんつゆなら十分だが、臨床的にはもっと濃縮する必要があります。リスクの低い1万人を検査するのではなく、この1万人からハイリスクの1000人が検査の適応とまで「臨床的に」濃縮する必要があります（何倍濃縮する必要があるのか、できるのかは不明です）。1000人に1人がコロナウイルス感染者なら。陽性者100人中1が真の患者となる。この100人を一箇所に隔離してもムダということは直感的に明らかです。そんなことしたら患者でない最大99人にコロナウイルスが感染するかもしれない。
疲れてきた あとは明日また考えてみよう
３月８日（日）
コロナウイルスも煮つめることができるはず
P(C|P)=P(P|C)P(C)/P(P)
煮つめて事前確率P(C)を上げるしかない
逆に言うと検査対象者を絞るしかない（ハイリスク群を検査する）
感受性0.5、特異度0.9として
P(C|P)=0.5P(C)/0.4P(C)+0.1
P(C)=100人に一人ならP(C|P)=約20分の1
ここで感受性を0.9とかに上げてみても、p(C|P)=約10分の1なので質的には著変ありません
データを持っている施設なら「P(C)=100人に一人」まで煮つめることができるはず？！
それでも20人（〜10人）に一人か また疲れてきました
ちょっと待ってください
ダイアモンドプリンセスでは当初P(C)=200人に1人とか言ってなかったか？P(C)=100人に1人としても全員を検査した場合、検査陽性者のうち20人に1人が真の患者
臨床所見でどれくらい煮込めていたのでしょうか？
アヒージョは具材によって、煮込む時間を適切にすることが味の決め手
それともダイアモンドプリンセスの調理場には煮込み鍋はなかったのか？！
間欠的絶食によるダイエット
動物においてカロリー制限をすると、老化を抑制し、寿命が伸びることが示されています。その理由としては、以前は余剰カロリーから派生した酸化ストレス（フリーラジカル）による障害を軽減するからと言われていましたが、最近の考察では「与えられた（少なめの）エサを短時間で食べ尽くして、結果的に絶食の時間が増える」からではないかということのようです。このような「絶食効果」を再現するために間欠的絶食という方法が有望視されています[Ref. 1] 。食事の後では糖はエネルギーとして消費され、脂肪は中性脂肪として脂肪組織に蓄えられます。絶食中には中性脂肪が分解されてできた脂肪酸が肝臓でケトン体に変換されエネルギー源となります。ヒトではケトン体は絶食開始から8〜12時間後から増加し、24時間後にはかなりのレベル（2〜5 mM）となります。間欠的絶食により中性脂肪を分解し、エネルギーとして消費することで体重が減少（肥満の解消）すると健康面で良いのはまちがいないのですが、それだけでなく代謝面での様々な有益効果も重要なのではないかと考えられています。間欠的絶食によって肥満や糖尿病を改善し、心血管系疾患を予防し、脳の健康も増進できる可能性がありますが、長期予後を改善できるかどうかを検討した研究はありません。今後の課題ということのようです。
間欠的絶食プロトコールとしては２つの具体例が示されています。一つは、一日のうちで食べてよい時間を段階的に厳しい方向へ制限していくもので（決められた時間内のみ摂食可）、１ヶ月目は「10時間は食べてよい（14時間絶食）」を週のうち５日行ない、２ヶ月目は「8時間は食べてよい」を週のうち５日、３ヶ月目は「6時間は食べてよい」を週のうち５日、４ヶ月目は「6時間は食べてよい（18時間絶食）」を週7日すべてとする。もう一つは、１ヶ月目は週のうち1日のみ1000カロリー/日とし、２ヶ月目は週のうち2日1000カロリー/日、３ヶ月目は週のうち2日750カロリー/日、４ヶ月目は週のうち2日500カロリー/日とする。この４ヶ月間は医療スタッフが頻繁にコンタクトを取り、体重や血糖、ケトン体をモニターする。
Ref. 1: de Cabo R, Mattson MP. Effects of Intermittent Fasting on Health, Aging, and Disease. N Engl J Med2019;381:2541-2551.
肥満とやせ どちらが認知症になりやすい？
認知症のヒトの体重は同年代と比べて低く、認知症となる10年ほど前から体重は減少し始めることが知られています。認知症になりやすいのは肥満のヒトという報告と、やせている方が認知症になりやすいという相反する報告があります。どちらにしても短期間の追跡調査（もしくは断面調査）では、適正でない体重が危険因子となって認知症になりやすくするのか、潜在的に認知症になりかけた状態で行動面の変容によって体重が変化するのか、因果関係がわかりにくいのです。英国で行なわれた100万人規模の長期追跡調査では、追跡開始時の肥満が15年以上追跡後の認知症発症と相関がありました[Ref. 1] 。一方では、低体重や低カロリー摂取、不活発な身体活動度は短期間の追跡では認知症を増やすように見えましたが、長く追跡するにつれ関係性は消失しました。つまりこの３つは認知症の原因ではなく、潜在的に認知症になりかけた状態で生じた行動面の変容によって引き起こされた結果ということになります。同様の長期追跡調査では、認知症となった人は発症から28〜16年前は肥満で、発症の10年前ほどで認知症のないヒトと同程度の体重となり、8年前からは低体重となっていました。やはり肥満が認知症の原因の一つなのでしょう[Ref. 2] 。認知症になりかかった状態での低体重（低栄養）が認知症発症を加速した可能性はあるかもしれませんが、肥満はおそらくは血管危険因子として働いて、認知症発症に関与するという機序が主なものなのでしょう。
Ref. 1: Floud S, Simpson RF, Balkwill A, Brown A, Goodill A, Gallacher J, Sudlow C, Harris P, Hofman A, Parish S, Reeves GK, Green J, Peto R, Beral V. Body mass index, diet, physical inactivity, and the incidence of dementia in 1 million UK women. Neurology2019 Dec 18. [Epub ahead of print]
Ref. 2: Singh-Manoux A, Dugravot A, Shipley M, Brunner EJ, Elbaz A, Sabia S, Kivimaki M. Obesity trajectories and risk of dementia: 28 years of follow-up in the Whitehall II Study. Alzheimers Dement2018;14:178-186.
